پژوهشگران دانشگاه علوم پزشکی تهران موفق به تولید یک ترکیب رادیواکتیو آزمایشی جدید با قابلیت تشخیص یکی از نخستین علائم بیولوژیکی بیماری آلزایمر با استفاده از تصویربرداری پت (PET، توموگرافی گسیل پوزیترون) مغز شدند.
به گزارش دیدهبان علم ایران، زهرا قیامتی، پژوهشگر دپارتمان پزشکی هسته ای دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران و همکارانش در این پژوهش، یک کاوشگر مولکولی مبتنی بر چالکون نشاندار شده با گالیوم-۶۸ را ایجاد کردند که برای اتصال به پلاکهای آمیلوئید بتا (Aβ) – رسوبات پروتئینی که سالها قبل از بروز بسیاری از علائم بالینی آلزایمر در مغز تجمع مییابند – طراحی شده است.
این ترکیب که [۶۸Ga]Ga-DTPA[Ch-DE]₂ نام دارد، از طریق تستهای آزمایشگاهی، مطالعات روی موشهای مدل آلزایمر، تصویربرداری PET/CT و شبیهسازیهای کامپیوتری از نحوه تعامل مولکول با آمیلوئید بتا ارزیابی شد.
بیماری آلزایمر به تدریج ایجاد میشود و تغییرات بیولوژیکی مهمی میتواند مدتها قبل از بروز مشکلات قابل توجه حافظه و تفکر رخ دهد. یکی از ویژگیهای آسیبشناختی اصلی این بیماری، تجمع پلاکهای آمیلوئید بتا در خارج از سلولهای مغز است. تحقیقات نشان میدهد که رسوب پلاک میتواند سالها قبل از آشکار شدن علائم بالینی شروع شود.
این امر پلاکهای آمیلوئید را به هدفی جذاب برای تصویربرداری مولکولی تبدیل میکند. اسکنهای پت با استفاده از مولکولهای رادیواکتیو طراحیشدهی ویژه میتوانند بهطور بالقوه محل تجمع این پلاکها را در حالی که بیماری هنوز در مراحل اولیه است، نشان دهند.
چندین ردیاب پت که آمیلوئید را هدف قرار میدهند، از جمله فلوربتاپیر، فلوربتابن و فلوتمتامول، در حال حاضر بهصورت بالینی در دسترس هستند. محققان علاقهمند به توسعه گزینه دیگری بودند، بهویژه گزینهای مبتنی بر گالیوم-۶۸، یک ایزوتوپ رادیواکتیو که میتوان آن را از یک ژنراتور به دست آورد و نیازی به سیکلوترون در محل ندارد.
این تیم، مولکولی حاوی دو واحد چالکون ایجاد کرد که در دو طرف هستهی DTPA قرار گرفتهاند.
جزء DTPA هدف مهمی را دنبال میکند: میتواند به گالیوم-۶۸ متصل شود و به مولکول حاصل اجازه دهد تا بوسیله پت شناسایی شود. دو جزء چالکون برای بهبود تعامل با پلاکهای آمیلوئید بتا و همچنین افزایش توانایی مولکول برای ورود به مغز طراحی شدهاند.
این امر مهم است زیرا ترکیبات حاوی گالیوم میتوانند در عبور از سد خونی-مغزی، سیستم محافظتی که حرکت بسیاری از مواد را از جریان خون به مغز محدود میکند، با مشکل مواجه شوند. طراحی محققان به گونهای بود که مولکول را به اندازه کافی لیپوفیلیک کند تا ورود به مغز را بهبود بخشد.
محققان با موفقیت این ترکیب را سنتز و آن را با گالیوم-۶۸ برچسبگذاری کردند. رادیوتریس نهایی بیش از ۹۳٪ خلوص رادیوشیمیایی داشت و در چندین محلول و در آلبومین سرم انسانی حداقل به مدت دو ساعت بسیار پایدار ماند.
آزمایشهای آزمایشگاهی همچنین اتصال قوی به تجمعات Aβ۴۲، شکلی از آمیلوئید بتا مرتبط با تشکیل پلاک، را نشان داد. سپس پژوهشگران ردیاب را در بافت مغز موشهای صحرایی نرمال و موشهای صحرایی مدلسازی شده بیماری آلزایمر آزمایش کردند. تصویربرداری MicroPET تجمع قابل توجه بیشتری از ردیاب را در بافت مغز حیوانات مدل آلزایمر نشان داد.
ردیاب به مغز موشهای مدل آلزایمر رسید
یکی از مهمترین یافتهها از آزمایشهای حیوانی حاصل شد. پس از تزریق داخل وریدی، ردیاب به مغز رسید. در عرض دو دقیقه، جذب مغز تقریباً ۰٫۵۴٪ از دوز تزریق شده در هر گرم در موشهای معمولی و ۰٫۵۹٪ در موشهای مدل آلزایمر بود.
در عرض ۳۰ دقیقه، جذب مغز در موشهای مدل آلزایمر حدود ۰٫۲۶٪ ID/g بود. اگرچه این میزان کمتر از جذب گزارش شده برای برخی دیگر از ردیابهای هدف قرار دهنده آمیلوئید بود، محققان توانایی این ترکیب گالیوم-۶۸ را برای ورود به مغز نتیجهای دلگرمکننده دانستند.
تصویربرداری پویای پت/سیتی نشان داد که این ترکیب وارد مغز موشهای مدل آلزایمر شده و نسبتاً به آرامی پاکسازی شده است. این ترکیب از ورود و حفظ مغز به طور بالقوه برای تصویربرداری از پلاکهای آمیلوئید مفید است.
شبیهسازیهای رایانه ای، یافتههای آزمایشگاهی را پشتیبانی کردند
پژوهشگران همچنین از داکینگ مولکولی و شبیهسازیهای دینامیک مولکولی برای درک چگونگی تعامل ترکیب جدید با آمیلوئید بتا استفاده کردند.
آنالیز داکینگ، انرژی اتصال -۵٫۷ کیلوکالری بر مول را برای ترکیب جدید حاوی فیبریلهای Aβ۴۲ تخمین زد، در حالی که در مقایسه محاسباتی محققان، انرژی اتصال برای یک دایمر چالکون مرتبط -۵٫۲ کیلوکالری بر مول، برای PIB -5.0 کیلوکالری بر مول و برای فلوربتاپیر -۴٫۰ کیلوکالری بر مول بود.
شبیهسازیها نشان داد که این ترکیب با چندین اسید آمینه در داخل فیبریل آمیلوئید بتا، از جمله Gly37، Gly38، Val36، Val39، Val40، Met35، Leu17 و Phe19، تعامل دارد و همچنین با Gly37 پیوند هیدروژنی تشکیل میدهد.
شبیهسازیهای دینامیک مولکولی همچنین نشان داد که مولکول جدید میتواند پایداری ساختاری کلی فیبریل آمیلوئید را حفظ کند و در عین حال تغییرات موضعی در انعطافپذیری آن ایجاد کند.
نتایج این مطالعه طی مقاله ای با عنوان Design and Evaluation of a Chalcone-Based Dimeric Scaffold Targeting Amyloid-Beta Plaques for Early Detection of Alzheimer’s Disease: Synthesis, Radiolabeling, In Vivo Studies, and Integrated Molecular Docking and Dynamics Simulationدر نشریه Advanced Pharmaceutical Bulletin (APB) منتشر شده است.
انتهای پیام